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PT-Magazin 03 2019

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DNA-Lego Ein neues, noch

DNA-Lego Ein neues, noch mächtigeres CRISPR-Tool: Der Durchbruch zum Editieren des menschlichen Genoms? PT-MAGAZIN 3/2019 Gesellschaft 10 Anders als noch vor zwei Jahren assoziieren heute nicht mehr viele Menschen mit dem Begriff „CRISPR“ so etwas wie einen Müsliriegel. Auch wenn wenige wissen, dass sich dahinter der schwierig verständliche Fachbegriff „clustered regularly interspaced short palindromic repeats“ verbirgt, was zunächst nichts anderes beschreibt als bestimmte Abschnitte sich wiederholender DNA- Stücke im Erbgut von Bakterien, so muss nicht mehr erklärt werden, dass es sich dabei auch um ein mächtiges Tool für das Editieren von Genen verbirgt. Was vor wenigen Jahren noch ein kaum Aufmerksamkeit erregendes Randgebiet der Bakteriophagen-Forschung war und nur einen sehr kleinen Zirkel von hoch spezialisierten Biologen bewegte, hat sich längst zu einem der bedeutendsten wissenschaftlichen und technologischen Durchbrüche dieses Jahrhunderts entwickelt, mit einem gewaltigen revolutionären Potential für Anwendungen in Medizin und Humangenetik. Und unlängst hat die neue Gentechnologie einmal mehr gezeigt, dass sie noch für einige weitere Überraschungen gut ist. Die Entdeckung von CRISPR geht auf die Erforschung von Phagen in den 1980er Jahren zurück. Phagen sind Viren, die Bakterien anfallen. Einmal mit ihnen infiziert, ist es den Bakterien möglich, Teile der viralen Fremd-DNA in ihre eigene DNA zu integrieren, und zwar in Form wiederkehrender kurzer Palindrome, die von anderen Sequenzen unterbrochen wurden (ein Palindrom ist eine Zeichensequenz, die sich von vorne genauso liest wie von hinten, wie beispielsweise der Name „Anna“). Den Namen „CRISPR“ schlugen die Phagenforscher Francisco Mojica und Ruud Jansen im Jahr 2001 vor, als sie nach weiteren unterbrochenen palindromischen Wiederholungen in Gensequenzen suchten, wie sie bei zahlreichen Phagen bereits entdeckt worden waren. Der eingegliederte DNA-Teil dient den Bakterien zur Wiedererkennung: Sobald es Viren mit dieser DNA erneut angreifen, identifizierten die Bakterienzellen diese DNA und können so Strategien zum Schutz entwickeln. Zu diesem Zweck gesellt sich zur CRISPR-DNA ein weiteres Enzym, ein so genanntes „Cas“ („CRISPR-associated“) – Protein Mit diesem lässt sich die erkannte Gensequenz aufschneiden und damit der Virus unschädlich machen. Von solchen Cas-Proteinen hat Mutter Natur eine ganze Reihe entwickelt, mit jeweils sehr verschiedenen Graden von Effizienz, wenn es darum geht, den Genstrang aufzutrennen. Als besonders nützlich hat sich eine Version erwiesen, die als „Cas9“ bezeichnet wird. Um das Jahr 2012 herum erkannten die Geningenieure, dass sich der zusammengesetzte CRISPR/Cas9-Komplex auch jenseits der Bakterienwelt sehr gut zum Zwecke der Manipulation von Genen (etwas harmloser auch als „Editieren“ von Genen bezeichnet) eignet. Dabei funktioniert er wie Legobaustein- Finder und Schere zugleich: Man stattet ihn einfach mit einer Sequenz aus, die genau komplementär zu der gewünschten DNA-Zielsequenz ist, woraufhin der Enzymkomplex die gewünschte Zielsequenz in der DNA findet und genau dort aufschneidet. Damit lässt sich an dieser Stelle eine beliebige gewünschte Gensequenz einbauen oder eine andere ersatzlos entfernen. Diese Methode lässt sich so bei nahezu allen Lebewesen zum schnellen und genauen Schneiden und Spleissen ihrer DNA einsetzen, bei Pflanzen, Tieren, Bakterien sowie zuletzt auch beim Menschen. Innerhalb von kürzester Zeit hat CRISPR die Biologie transformiert und ganz neue Wege zur Behandlung von Krankheiten eröffnet. Nun ist in den letzten Monaten auch in der populären Presse sehr viel geschrieben worden zu CRISPR, oft verknüpft mit der Sorge, dass die Gentechnologie mit dieser Technologie einen mächtigen Hebel erhält, der ihre Möglichkeiten wie Probleme noch einmal enorm vergrö- WIR SEHEN DIE ZUKUNFT VORHER, WEIL WIR SIE ERFINDEN. DREIHUNDERTFÜNFUNDSECHZIG. PREISTRÄGER 2014 Ehrenplakette 2017

ßern wird, da es mit ihr sehr viel einfacher wird, Gene von Lebewesen zu verändern, modifizierte DNA in die Keimbahn von Lebenswesen einzubringen und damit deren Eigenschaften dauerhaft zu beeinflussen. Die internationalen Schlagzeilen bestimmte die neue Methode schließlich im November 2018, als die Geburt der ersten mit CRISPR genmanipulierten Babys in China gemeldet wurde. Was sich allerdings noch gar nicht auf dem Radarschirm der meisten Menschen befindet ist, dass die Möglichkeiten dieser neuen Gentechnologie noch bei weitem nicht ausgereizt zu sein scheinen. So ist im Februar 2019 im renommierten Wissenschaftsmagazin Nature ein Artikel erschienen, der einen neuen Enzymkomplex vorstellt, der sehr ähnlich wie Cas9 funktioniert, aber etwa 40% kleiner ist, (E. Nogales, J. Doudna et al., CasX enzymes comprise a distinct family of RNAguided genome editors, Nature, 4 Februar). Geringere Grösse ist ein gewaltiger Vorteil, wenn man versucht, einen entsprechenden Gen-Editor in eine Zelle zu bringen. Und CasX, wie der neue Komplex getauft wurde, könnte sich gerade für den Einsatz beim Menschen als besonders mächtig herausstellen, da das menschliche Immunsystem es leichter akzeptieren sollte. So befürchten Ärzte, dass Cas9 bei Patienten, die mit CRISPR-Therapien behandelt werden, eine Immunreaktion auslösen kann. Bei CasX sollten solche Problem nicht auftreten, da die Bakterien, bei denen es entdeckt wurde, im menschlichen Körper nicht vorkommen. Die Geningenieure sind längst auf den Zug aufgesprungen. „Wir wollen nicht nur die nächste molekulare Schere entdecken. Wir wollen das nächste Schweizer Taschenmesser bauen.“, sagt Jennifer Doudna, eine der Entdeckerinnen von Cas9 und Pionierin der CRISPR- Technologie, die auch maßgeblich an der Entdeckung von CasX beteiligt war (und Co-Autorin der Nature-Studie ist). CasX könnte ein entscheidender Schritt hin zum sicheren Editieren des menschlichen Genoms sein. Ein kleiner, kaum beachteter Schritt in der Forschung könnte sich als gewaltiger Schritt für die Menschheit erweisen, und zwar in eine sehr unheimliche Richtung. ó © Ernesto del Aguila III, NHGRI, Wikimedia, public domain Das Cas9-Protein wirkt wie ein Schraubenschlüssel, und die spezifischen RNA- Führungen, die CRISPRs, fungieren als Satz verschiedener Socket-Köpfe. Über den Autor Lars Jaeger hat Physik, Mathematik, Philosophie und Geschichte studiert und mehrere Jahre in der Quantenphysik sowie Chaostheorie geforscht. Er lebt in der Nähe von Zürich, wo er – als umtriebiger Querdenker – zwei eigene Unternehmen aufgebaut hat, die institutionelle Finanzanleger beraten, und zugleich regelmäßige Blogs zum Thema Wissenschaft und Zeitgeschehen unterhält. Überdies unterrichtet er unter anderem an der European Business School im Rheingau. Im August 2017 erschien „Supermacht Wissenschaft“ beim Gütersloher Verlagshaus und sein neuestes Buch „Die zweite Quantenrevolution“ erschien im August 2018 bei Springer. 11 PT-MAGAZIN 3/2019 Gesellschaft

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